Egypte 1923: in het midden van een heftig vuurgevecht, stuit de Amerikaanse soldaat Rick O'Connel op de verborgen ruïnes van Hamunaptra, De Stad der Doden. Een paar jaar later bevindt hij zich in het onwaarschijnlijke gezelschap van de egypthologe Evelyn en haan klunzige broer Jonathan. Ze besluiten samen terug te keren naar Hamunaptra en er de 3000 jaar oude schat op te graven.
Het trio begint aan een avontuur dat hen dwars door de Sahara voert en hen oog in oog zal laten staan met een geheimzinnige en onheilspellende kracht met een overweldigende intensiteit...